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Leukeran Leukeran (clorambucil) puede suprimir gravemente la función de la médula ósea. Clorambucil es un carcinógeno en humanos. Clorambucil es, probablemente, mutagénico y teratogénico en humanos. Clorambucil produce infertilidad humana (véase Advertencias y precauciones). Descripción Leukeran Leukeran (clorambucil) se sintetizó por primera Everett et al. Es un agente alquilante bifuncional del tipo de mostaza de nitrógeno que se ha encontrado activa contra enfermedades neoplásicas humanas seleccionadas. El clorambucil se conoce químicamente como 4-bis (2-cloroetil) ácido aminobenzenebutanoic y tiene la siguiente fórmula estructural: El clorambucil hidroliza en agua y tiene un pKa de 5,8. Leukeran (clorambucil) está disponible en forma de tabletas para administración oral. Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg clorambucilo y los ingredientes inactivos de dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, lactosa (anhidro), macrogol / PEG 400, celulosa microcristalina, óxido de hierro rojo, ácido esteárico, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. Leukeran - Mecanismo de Farmacología Clínica de Acción clorambucil, un derivado de la mostaza nitrogenada aromática, es un agente de alquilación. El clorambucilo interfiere con la replicación del ADN e induce la apoptosis celular a través de la acumulación de p53 citosólica y la posterior activación de Bax, un promotor de apoptosis. Farmacocinética En un estudio de 12 pacientes que recibieron dosis orales únicas de 0,2 mg / kg de Leukeran, la dosis ajustados a la media (70) absorbe en el tracto gastrointestinal. En consonancia con la rápida absorción, predecible de clorambucilo, la variabilidad interindividual en la farmacocinética en plasma de clorambucil se ha demostrado ser relativamente pequeña después de las dosis orales de entre 15 y 70 mg (2 veces la variabilidad intra-paciente, y un 2 a 4 veces variabilidad entre pacientes en las AUC). La absorción de clorambucil se reduce cuando se toma después de las comidas. En un estudio de diez pacientes, la ingesta de alimentos aumentó la mediana T max por 2 veces y redujo la dosis ajustada de los valores de AUC C max y por 55 y 20, respectivamente. Distribución: El volumen de distribución aparente promedio de 0,31 l / kg después de una sola dosis de 0,2 mg / kg por vía oral de clorambucil en 11 pacientes con cáncer con leucemia linfocítica crónica. Clorambucil y sus metabolitos se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas y tisulares. In vitro, el clorambucil es 99 une a las proteínas plasmáticas, específicamente la albúmina. No se han determinado los niveles de líquido cefalorraquídeo de clorambucil. Metabolismo: El clorambucil se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente a la mostaza de ácido fenilacético, que tiene actividad antineoplásica. El clorambucilo y su metabolito principal se someten a degradación oxidativa a monohidroxi y derivados dihidroxi. Excreción: Después de una sola dosis de clorambucilo radiomarcado (14 C), aproximadamente 20 a 60 de la radiactividad aparece en la orina después de 24 horas. Una vez más, a menos de 1 de la radiactividad urinaria es en forma de clorambucilo o mostaza de ácido fenilacético. Indicaciones y uso de Leukeran (clorambucil) está indicado en el tratamiento de linfática crónica (linfocítica) aguda, linfomas malignos que incluyen linfosarcoma, linfoma folicular gigante, y la enfermedad de Hodgkins. No es curativa en cualquiera de estos trastornos, pero puede producir paliación clínicamente útil. Contraindicaciones clorambucil no se debe utilizar en pacientes cuya enfermedad ha demostrado una resistencia previa al agente. Los pacientes que han demostrado hipersensibilidad a clorambucil no se deben administrar el fármaco. Puede haber hipersensibilidad cruzada (erupciones en la piel) entre clorambucil y otros agentes alquilantes. Advertencias Debido a sus propiedades cancerígenas, clorambucil no deben administrarse a pacientes con enfermedades distintas de la leucemia linfática crónica o linfomas malignos. Convulsiones, infertilidad, leucemia y tumores malignos secundarios se han observado cuando clorambucil se emplea en la terapia de enfermedades malignas y no malignas. Hay muchos informes de leucemia aguda provocadas en pacientes con enfermedades tanto malignas y no malignas después del tratamiento con clorambucil. En muchos casos, estos pacientes también recibieron otros agentes quimioterapéuticos o alguna forma de terapia de radiación. La cuantificación del riesgo de clorambucilo-inducción de la leucemia o carcinoma en los seres humanos no es posible. Evaluación de los informes publicados de desarrollar leucemia en pacientes que han recibido el clorambucil (y otros agentes alquilantes) sugiere que el riesgo de la leucemia aumenta tanto la cronicidad del tratamiento y grandes dosis acumulativas. Sin embargo, se ha demostrado que es imposible definir una dosis acumulada por debajo del cual no existe riesgo de la inducción de la malignidad secundaria. Los beneficios potenciales de la terapia clorambucil deben ponderarse de forma individual frente al posible riesgo de inducción de un tumor maligno secundario. El clorambucil se ha demostrado que causa cromátida o cromosoma daños en los seres humanos. Tanto la esterilidad reversible y permanente se han observado en ambos sexos reciben el clorambucil. Una alta incidencia de esterilidad se ha documentado cuando clorambucil se administra a los varones prepúberes y púberes. azoospermia prolongado o permanente también se ha observado en los varones adultos. Aunque la mayoría de los informes de la disfunción gonadal secundaria a clorambucil han relacionado a los varones, la inducción de la amenorrea en las mujeres con agentes alquilantes está bien documentado y clorambucil es capaz de producir amenorrea. Los estudios de autopsia de los ovarios de las mujeres con linfoma maligno tratados con quimioterapia de combinación con clorambucil han demostrado diversos grados de fibrosis, vasculitis, y el agotamiento de los folículos primordiales. Se han reportado casos raros de erupciones en la piel de progresar a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, o el síndrome de Stevens-Johnson. Clorambucil debe interrumpirse de inmediato en pacientes que desarrollen reacciones en la piel. Embarazo Embarazo Categoría D. El clorambucilo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. agenesia renal unilateral se ha observado en 2 crías cuyas madres recibieron clorambucilo durante el primer trimestre. malformaciones urogenitales, incluyendo ausencia de un riñón, no se encontraron en los fetos de las ratas tratadas con clorambucil. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos para evitar quedarse embarazada. Precauciones generales Muchos pacientes desarrollan una linfopenia lentamente progresiva durante el tratamiento. El recuento de linfocitos vuelve por lo general rápidamente a niveles normales sobre la terminación de la terapia con medicamentos. La mayoría de los pacientes tienen algún neutropenia después de la tercera semana de tratamiento y esto puede continuar durante hasta 10 días después de la última dosis. Posteriormente, el recuento de neutrófilos vuelve por lo general rápidamente a la normalidad. La neutropenia grave parece estar relacionada con la dosis y por lo general ocurre sólo en pacientes que han recibido una dosis total de 6,5 mg / kg o más en un curso de la terapia con la dosis continua. Alrededor de una cuarta parte de todos los pacientes que recibieron el horario de dosis continua, y un tercio de los que recibieron esta dosis de 8 semanas o menos se puede esperar que el desarrollo de neutropenia grave. Si bien no es necesario interrumpir el clorambucil en la primera evidencia de una caída en el recuento de neutrófilos, se debe recordar que la caída puede continuar durante 10 días después de la última dosis, y que a medida que la dosis total se aproxima a 6,5 mg / kg, no hay un riesgo de causar daños en la médula ósea irreversible. La dosis de clorambucilo debe disminuirse si leucocitos cantidad de plaquetas y caen por debajo de los valores normales y deben suspenderse para la depresión más severa. Clorambucil no debe administrarse en dosis completas antes de las 4 semanas después de un curso completo de la terapia de radiación o quimioterapia debido a la vulnerabilidad de la médula ósea a los daños en estas condiciones. Si los leucocitos pretherapy cantidad de plaquetas y se deprimen del proceso de la enfermedad de médula ósea antes de iniciar el tratamiento, el tratamiento debe ser instituido a una dosis reducida. neutrófilos y plaquetas persistentemente bajos o linfocitosis periférica sugieren infiltración de la médula ósea. Si es confirmado por examen de la médula ósea, la dosis diaria de clorambucil no debe exceder de 0,1 mg / kg. Clorambucil parece ser relativamente libre de efectos secundarios gastrointestinales u otras pruebas de toxicidad, aparte de la acción depresora de la médula ósea. En los seres humanos, las dosis orales únicas de 20 mg o más pueden producir náuseas y vómitos. Los niños con síndrome nefrótico y pacientes que reciben dosis altas de pulso de clorambucil pueden tener un mayor riesgo de convulsiones. Al igual que con cualquier fármaco potencialmente epileptógena, se debe tener precaución cuando se administre clorambucil a pacientes con antecedentes de convulsiones o trauma en la cabeza, o que están recibiendo otros fármacos potencialmente epileptógenas. La administración de vacunas vivas a pacientes inmunocomprometidos debe ser evitado. Información para Pacientes Los pacientes deben ser informados de que las principales toxicidades de clorambucil están relacionados con la hipersensibilidad, fiebre medicamentosa, mielosupresión, toxicidad hepática, infertilidad, convulsiones, toxicidad gastrointestinal, y tumores malignos secundarios. Los pacientes nunca deben ser autorizados a tomar el medicamento sin supervisión médica y deben consultar a su médico si experimentan erupciones en la piel, sangrado, fiebre, ictericia, tos persistente, convulsiones, náuseas, vómitos, amenorrea, o bultos inusuales / masas. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos para evitar quedarse embarazada. Pruebas de laboratorio Los pacientes deben seguirse cuidadosamente para evitar daños en la vida que ponen en peligro a la médula ósea durante el tratamiento. debe hacerse un examen semanal de la sangre para determinar los niveles de hemoglobina, recuento de leucocitos totales y diferenciales, y los recuentos plaquetarios cuantitativos. Además, durante los primeros 3 a 6 semanas de tratamiento, se recomienda que los recuentos de glóbulos blancos pueden hacer 3 o 4 días después de cada uno de los recuentos sanguíneos completos semanales. Galton et al han sugerido que en los siguientes pacientes es útil para trazar los recuentos sanguíneos en un gráfico, al mismo tiempo que el peso corporal, la temperatura, el tamaño del bazo, etc. se registran. Se considera peligroso permitir que un paciente que ir más de 2 semanas sin hematológica y la exploración clínica durante el tratamiento. Interacción con otros medicamentos No hay interacciones fármaco conocido / medicamento con clorambucil. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Véase la sección ADVERTENCIAS para obtener información sobre la carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad. Embarazo Efectos teratogénicos: Embarazo categoría D: Véase la sección ADVERTENCIAS. Madres lactantes: No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de clorambucil, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Use los estudios clínicos geriátricos de clorambucil no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Uso en pacientes con insuficiencia renal: El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación clorambucil no se ha estudiado formalmente. La eliminación renal de clorambucil sin cambios y sus principales metabolitos activos, mostaza de ácido fenilacético, representa menos de 1 de la dosis administrada. Además, fue necesario ajustar la dosis en 2 pacientes de diálisis en el clorambucil. Por lo tanto, no se espera que la insuficiencia renal para impactar significativamente la eliminación de clorambucil. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Como clorambucil se metaboliza principalmente en el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser estrechamente monitorizados para la reducción de la toxicidad y la dosis puede ser considerada en pacientes con insuficiencia hepática durante el tratamiento con Leukeran (véase Dosis y vía de administración). Las reacciones adversas a notificar las reacciones adversas se sospecha, póngase en contacto con Aspen Global Inc. al número gratuito 1-855-800-8165 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. Hematológica El efecto secundario más común es la supresión de la médula ósea, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, o pancitopenia. Aunque con frecuencia se produce supresión de la médula ósea, por lo general es reversible si el clorambucil se retira a tiempo. Sin embargo, se ha informado insuficiencia de la médula ósea irreversible. trastornos gastrointestinales gastrointestinales como náuseas y vómitos, diarrea y úlceras orales ocurren con poca frecuencia. Los temblores, contracciones musculares del sistema nervioso central, mioclonías, confusión, agitación, ataxia, paresia flácida, y alucinaciones han sido reportados como eventos adversos raros a clorambucil que se resuelven al suspender el fármaco. Rara, focales y / o convulsiones generalizadas se han reportado en niños y adultos con ambas dosis diarias terapéuticas y regímenes de dosificación por impulsos, y en caso de sobredosis aguda (ver Precauciones: General). reacciones dermatológicas alérgicas como urticaria y edema angioneurótico se han reportado después de la dosis inicial o posterior. hipersensibilidad de la piel (incluyendo casos raros de erupciones en la piel de progresar a eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson) ha sido reportado (ver Advertencias). Varios Otros acontecimientos adversos incluyen: fibrosis pulmonar, toxicidad hepática e ictericia, fiebre medicamentosa, neuropatía periférica, neumonía intersticial, cistitis estéril, infertilidad, leucemia, y tumores malignos secundarios (ver Advertencias). pancitopenia reversible sobredosis fue la principal conclusión de las sobredosis accidentales de clorambucil. También se ha producido toxicidad neurológica que van desde el comportamiento agitado y ataxia a múltiples convulsiones de gran mal. Como no existe un antídoto conocido, el cuadro de la sangre debe ser cuidadosamente monitorizada y medidas generales de soporte debe ser instituido, junto con transfusiones de sangre apropiadas, si es necesario. Clorambucil no es dializable. Oral LD 50 dosis individuales en ratones son de 123 mg / kg. En ratas, una dosis única intraperitoneal de 12,5 mg / kg de clorambucilo produce efectos típicos nitrógeno mostaza éstos incluyen la atrofia de los tejidos de la membrana y linfoides mucosas intestinales, grave máxima convertirse linfopenia en 4 días, anemia y trombocitopenia. Después de esta dosis, los animales comienzan a recuperar al cabo de 3 días y parecen normales en aproximadamente una semana, a pesar de la médula ósea puede no llegar a ser completamente normal durante aproximadamente 3 semanas. Una dosis intraperitoneal de 18,5 mg / kg mata aproximadamente 50 de las ratas con el desarrollo de convulsiones. Tanto como 50 mg / kg se ha dado oralmente a ratas en una dosis única, con la recuperación. Tal dosis provoca bradicardia, salivación excesiva, hematuria, convulsiones y disfunción respiratoria. La dosificación oral usual Leukeran Dosis y administración es de 0,1 a 0,2 mg / kg de peso corporal al día durante 3 a 6 semanas según sea necesario. Esto por lo general asciende a 4 a 10 mg por día para el paciente promedio. La dosis diaria puede administrarse todo de una vez. Estas dosis son para la iniciación de la terapia o para los cursos cortos de tratamiento. La dosis debe ser ajustada cuidadosamente de acuerdo con la respuesta del paciente y debe reducirse tan pronto como hay una caída brusca en el recuento de glóbulos blancos. Los pacientes con linfoma en pacientes que en realidad se está en remisión y no tienen necesidad inmediata de más droga. Si se utiliza dosis de mantenimiento, que no debe exceder de 0,1 mg / kg al día y así puede ser tan bajo como 0,03 mg / kg al día. Una dosis típica de mantenimiento es de 2 mg a 4 mg al día, o menos, dependiendo del estado de las cuentas de sangre. Se puede, por tanto, ser, deseable retirar el fármaco después de alcanzar el máximo control, ya que la terapia intermitente debe reanudarse en el momento de la recaída puede ser tan eficaz como el tratamiento continuo. Procedimientos para la manipulación y eliminación de los medicamentos contra el cáncer Deben seguirse. Una serie de pautas sobre este tema han sido publicadas. 1-4 No hay acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices son necesarias o apropiadas. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática debe ser estrechamente monitorizados para la toxicidad. Como clorambucil se metaboliza principalmente en el hígado, reducción de la dosis puede ser considerada en pacientes con insuficiencia hepática durante el tratamiento con Leukeran. Sin embargo, no hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para una recomendación de dosificación específica. ¿Cómo se suministra Leukeran se suministra como marrón, recubiertos con película, redondos, biconvexos que contienen 2 mg clorambucil en botellas de vidrio de color ámbar con cierres a prueba de niños. Un lado está grabado con F). Referencias 1. Alerta de NIOSH: Prevención de la exposición ocupacional a las drogas peligrosas y otros antineoplásicos en establecimientos de salud. 2004. Departamento de EE. UU. de Salud y Servicios Humanos, Servicio de Salud Pública, Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacionales, DHHS (NIOSH) No. 2004-165. 2. Manual Técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2. control de la exposición ocupacional a las drogas peligrosas. OSHA, 1999. http://www. osha. gov/dts/osta/otm/otmvi/otmvi2.html 3. Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. ASHP directrices sobre el manejo de medicamentos peligrosos. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63: 1172-1193. 4. Polovich, M. White, J. M. Kelleher, L. O. (eds.) 2005. La quimioterapia y la bioterapia directrices y recomendaciones para la práctica (2ª ed.). Pittsburgh, PA: Sociedad de Enfermería Oncológica. MFD. por: EXCELLA GmbH, Feucht, Alemania Por: Aspen Global Incorporated, GBS Plaza, Cnr La Salette Royal Roads Grand Bay, Mauricio. Distribuido por: Laboratorios Prasco Mason, OH 45040 USA 2011, Aspen Global Inc. Todos los derechos reservados. Iss. 11/2011 panel principal
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